B 细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的新的治疗模式

膜性糖尿病（membranous nephropathy, MN）是糖尿病综合征的主要病因，现行的放射治疗方案是阿托品+亚胺化剂或阿托品+钙调脂质抗病毒病毒等非抗体免疫抑制放射治疗，存在着相当严重的副作用且复发率很低。

来进行抗体单克隆HIV制止自身HIV的造成了和上皮下免疫复合一物的基岩，是新的放射治疗各种因素。来自意大利科学研究健康研究工作所的 Ruggenenti 教授综述了相关研究工作论据，指出非抗体的、有毒副作用的免疫抗病毒病毒将逐渐退出 MN 的放射治疗小剧场，代之以利妥故国嘌呤为代表的 B 细胞会调节放射治疗或内皮细胞会靶向放射治疗。该综述该软件刊发于 2017 年 7 同月的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

新的放射治疗思路着眼于两种可逆里的致性疾病HIV：抗病毒 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）HIV和抗病毒 1 型血小板反应会蛋白 7A 外延（THSD7A）HIV。PLA2R HIV很强很低的疾病抗体，70% 以上的 MN 病人可监测到该HIV，而在其它并不一定的糖尿病里未有监测到。THSD7A HIV是一种攻击身细胞会的自身HIV，在 PLA2R HIV阳性的 MN 病人里有 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身HIV的水平还可预测疾病的活动度和对放射治疗的反应会。因此，来进行单克隆HIV绕过 B 细胞会系谱上的各个环节，终于使得造成了抗病毒 PLA2R HIV抗病毒 THSD7A HIV的 B 细胞会/内皮细胞会凋亡，可使可逆里抗病毒 PLA2R HIV抗病毒 THSD7A HIV水平下降，从而使 MN 拿到纾缓。（图 1.）

图 1. B 细胞会系谱上的单克隆HIV作用各种因素

未收：B 细胞会以祖 B 细胞会的形态造成了于骨髓造血会，依次其发展为前 B 细胞会、未早熟 B 细胞会、早熟 B 细胞会和诱导 B 细胞会，终于演变为排泄HIV的细胞会，包括浆体细胞会、内皮细胞会和长寿命内皮细胞会，排泄 IgA，IgE，IgG 和 IgM HIV。

自体反应会的 B 细胞会克隆可造成了抗病毒 PLA2R HIV和抗病毒 THSD7A HIV以及其它对抗病毒身细胞会的HIV。B 细胞会早熟后在细胞会表面成型多种标志一物，视为抗体单克隆自身HIV的各种因素。抗病毒 CD20 单克隆HIV，比如利妥故国嘌呤和奥法木嘌呤，能结合并逃脱表达出来 CD20 的 B 细胞会（前 B 细胞会、未早熟 B 细胞会、早熟 B 细胞会和诱导 B 细胞会），但浆体细胞会、早熟的内皮细胞会或记忆型内皮细胞会由于不表达出来 CD20 抗病毒原故不会活着。

内皮细胞会表达出来 CD38，故有可能视为抗病毒 CD38 HIV（如达雷木嘌呤和 isatuximab）的攻击普通人。未早熟 B 细胞会、早熟 B 细胞会和诱导 B 细胞会表达出来 B 淋巴细胞会刺激因子（BLyS，也指为 BAFF）如 B 细胞会诱导因子受体（BAFF-R）、B 细胞会早熟抗病毒原（BCMA）以及跨膜激活因子-钙调亲环蛋白配体相互作用一物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抗病毒 BLyS 单克隆HIV（杰斯木嘌呤）可能通过绕过 BLyS 与它的受体的相互作用从而制止 B 细胞会其发展视为内皮细胞会。蛋白酶抗病毒病毒（如硼替佐米）能通过正向内皮细胞会凋亡制止HIVHIV造成了；而抗病毒 CD38 单克隆HIV（如达雷木嘌呤、isatuximab）则反之亦然正向内皮细胞会硫酸而制止HIV造成了。

与阿托品+亚胺化剂相比，利妥故国嘌呤同样能直接正向 MN 纾缓，而且更加安全，病人更能耐受放射治疗。在 GEMRITUX 试验里，75 名经最大施打的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等坚实放射治疗仍有大量原发性的 MN 病人，被随机重新分配至拒绝接受利妥故国嘌呤放射治疗第一组（375 mg/m2，2 剂）或单独的坚实放射治疗第一组（实验第一组）。6 个同月时，利妥故国嘌呤第一组有 13 例降到其余部分或实际上纾缓，而实验第一组只有 8 例；到了第 17 个同月，利妥故国嘌呤第一组的纾缓率几乎是实验第一组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。放射治疗后第 3 周，利妥故国嘌呤第一组的血清里抗病毒 PLA2R HIV几乎实际上拔除，血清人体内水平也明显升高，而实验第一组无明显转变。

可靠性方面，基于 5 个 RCT 研究工作的原始数据显示，利妥故国嘌呤相关的相当严重感染发生率与安慰剂实验第一组相当（10%：12%）。利妥故国嘌呤放射治疗 MN 的长年随访原始数据亦然缺乏，但从长年拒绝接受利妥故国嘌呤放射治疗的慢性乳腺癌病人、或者拒绝接受大施打利妥故国嘌呤放射治疗的自身免疫性疾病或淋巴水肿性障碍病人有约 10 年的随访原始数据来看，利妥故国嘌呤并没有增加患癌的风险。

研究工作引述的利妥故国嘌呤的相当严重不良反应会有：展开性多灶性白质脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些研究工作的病人都曾经拒绝接受过传统意义的免疫抑制放射治疗，因而还不能断定利妥故国嘌呤有这些相当严重副作用。目前还有一些研究工作准备展开，比如 RI-CYCLO 研究工作，将比较利妥故国嘌呤与化学疗法+阿托品可逆放射治疗方案的 1 年实际上纾缓率和可靠性；STARMEN 研究工作将探讨利妥故国嘌呤联合他克莫司是否比与化学疗法+阿托品方案有更高的纾缓率和更少的副作用。

对利妥故国嘌呤强制执行的 MN，自由选择奥法木嘌呤、或杰斯木嘌呤，因其结合核糖体不同，仍可能直接。若针对 CD20 的 B 细胞会调节放射治疗强制执行，还自由选择抗病毒 CD38 单克隆HIV（如达雷木嘌呤、isatuximab）或蛋白酶抗病毒病毒（如硼替佐米）这两类作用于内皮细胞会的药一物。甚至还可从抑制补体激活的各种因素上探索新的放射治疗。相关用药方案和研究工作论据见表 2.

总之，随着研究工作论据的不断造成了，传统意义的免疫抗病毒病毒将被这些抗体、无毒性的新型药一物如 B 细胞会靶向单克隆HIV所替代。B细胞会免疫调节放射治疗将视为膜性糖尿病的新放射治疗方式上。

编辑： 徐德宇